奋斗者足迹 · 第七期

11月3日，Nature 子刊nature communications《自然·通讯》上发表了一篇题为Phosphorylation of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 13 at serine 33 attenuates nonalcoholic fatty liver disease in mice的研究论文，揭示了一个重要的脂滴蛋白17β-HSD13的磷酸化对肝细胞脂滴代谢的重要调控机制，并提出了一种新的靶向治疗NAFLD(非酒精性脂肪性肝病)的有效策略。

苏文，深圳大学医学部副教授、特聘研究员，是这篇论文的第一作者兼通讯作者。

【资料图】

北大优秀毕业生，美国休斯顿大学访问学者，深圳市孔雀人才C类人才，深圳大学副教授，有重要科研成果，在旁人看来，这可能是开了挂的人生剧本，但在苏文眼里，自己只是众多普通青年科研工作者的一员。

1

跌跌撞撞走到基础科研的大门前

苏文在北大读的是基础医学本博八年制，在这种探索创新的学制下，苏文大五进入生理与病理生理学系管又飞教授的实验室。一开始，由于习惯了复习、考试、解题模式，从来没有接触过科研这种开放式的探索方式，她做课题的时候很不顺利，换了好几个题。

苏文（右）在北大

有一天，苏文导师和中科院生物物理研究所的一位脂滴专家刘平生教授交流的时侯碰撞出了一个火花：从病理学的角度来看，脂肪肝存在着大量的脂滴，也是后面肝炎症和纤维化的前提。而这些脂滴的功能还不清楚，是否可以纯化出来，看看这上面的蛋白是否参与了脂肪肝的发生呢？

导师和苏文一说，苏文觉得很有意思，决定和两位老师一起，在这个领域展开探索。在刘平生教授的指导下，他们很快建立了脂滴纯化的方法。而管又飞教授本身就是临床肾内科医生出身，有着丰富的临床资源。在导师的联系下，苏文带着样品存放液和液氮罐跑了北京各大医院的肝胆外科，收集珍贵的肝脏标本，每次拿到样本后就马上去生物物理所那边做纯化，大概需要纯化5个小时。

苏文印象很深刻的一次是，天气很冷，有台手术做了很久，晚上11点才拿到标本，当时也很困，但是觉得标本实在太珍贵了，不可能过夜，11点跑到实验室，通宵做才把样本纯化出来。

通过一例例收集标本、脂滴纯化、数据分析，课题组终于完成了人肝脏脂滴蛋白数据库的建立。在筛选感兴趣靶标蛋白的过程中，苏文发现在脂滴蛋白银染谱中富集出来一个条非常浓，在其他组分都没有的蛋白条带。通过对蛋白做了鉴定，发现这个蛋白属于17β-羟基类固醇脱氢酶家族的成员13（17β-HSD13），这个家族一共有13个成员，大部分都是参与雌激素的活化与灭活，其抑制剂主要开发用于治疗生殖系统的肿瘤，而17β-HSD13的功能从来没有被报道过。

“当时获得了很多候选靶蛋白，在做了大量的文献调研后，我觉得17β-HSD13这个蛋白很有意思。做这个全新蛋白其实是有很大风险，没有沿着老师指定的方向走。做组会汇报的时候，由于这个东西的功能是完全未知的，也不是我们熟知的一些代谢相关的蛋白，几乎没有人研究过，所以我当时首先要说服导师。在做了一些简单的验证后，发现结果很有意思。这个蛋白只在肝脏脂滴特异性表达，在脂滴中峰度还很高， 直觉告诉我17β-HSD13应该对于肝脏脂代谢调控起着重要的功能。”

接下来，苏文想知道这个17β-HSD13的变化究竟是脂肪肝发生的伴随现象还是使动因素，它到底会不会促进脂肪肝的发生？

又花了大概小半年的时间，苏文构建了一个带有人17β-HSD13蛋白序列的腺病毒，病毒复制的同时蛋白也会复制，把病毒通过尾静脉注射到正常老鼠体内，观察老鼠会不会发生脂肪肝。如果17β-HSD13蛋白的升高是一个结果的话，老鼠不会发生脂肪肝；如果是致病因素，那么表达后，就会发生脂肪肝。

最后打进去，发生了脂肪肝。后来，这个研究的文章发表在美国科学院院刊。这时，她的导师管又飞教授也已经到了深圳，导师建议她应该继续沿着这个课题往下深挖，同年苏文也跟着去了深圳大学开展博士后阶段的研究工作。

2

病症难题的解决始于基础科学的新突破

苏文告诉记者，非酒精性脂肪肝（Nonalcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD），是指除酒精和其它的因素外所致的肝细胞内脂肪异常蓄积为主的临床病理综合症，它与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关。NAFLD的疾病谱包括早期的非酒精性单纯性脂肪肝（Nonalcoholic Simple Fatty Liver，NAFL 或SS）、非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic Steatohepatitis，NASH）及其相关肝纤维化、肝硬化。

她表示，在早期，脂肪肝是可以通过生活方式被逆转，一旦进入NASH和肝纤维化阶段，这一疾病就不能再回头了。约10-30%的脂肪肝会进展为NASH，而其中10-15%的NASH会进展为肝硬化。NAFLD的病程进展非常缓慢，肝脏是一个代偿能力非常强大、沉默的器官，往往到了晚期肝硬化阶段，病人出现嗜睡、昏迷等症状去医院就医才发现自己患病。

脂肪肝目前没有FDA批准的药物，早期主要通过生活方式的干预来进行预防。中国已经成为全世界脂肪肝增速最快的国家，青少年肥胖同时是一个很大的隐患。目前，中国的脂肪肝的发生率已经达到30%，三到四个人中就有一个人有脂肪肝。

此外，苏文还表示，脂肪肝跟糖尿病、肥胖、心血管疾病等其它代谢性疾病实际上互为危险因子，统称为代谢综合症，患有糖尿病的人往往合并脂肪肝。但是脂肪肝大家还没有重视起来，为什么？因为它的进展非常缓慢，从早前的脂肪肝到最后的肝硬化阶段，需要可能需要二三十年。中国还没发展到那个阶段，现在是三分之一的人已经到了第一阶段。根据其他国家的一些流行病学数据，有科学家预测——到2030年或2040年，中国肝移植的头号原因是脂肪肝。

在苏文所在课题组2014年发表相关报道四年后，Abul-Husn等人在新英格兰杂志上报道了一个大规模的人群研究。研究者通过分析6万人群的全基因组信息，发现人用于编码17β-HSD13蛋白的HSD17B13基因有一个天然的SNP（单碱基核苷酸多态性）rs72613567，该突变会产生一种不稳定的、截短的蛋白质，可减轻肝损伤。 换句话说，正常人如果携带这个SNP，17β-HSD13蛋白就不能正常表达，也就不容易发生脂肪肝等慢性肝病。

这个发现相当于苏文所在团队的研究结论在人身上得到了验证。这能够为脂肪肝的相关药物研发提供新的治疗靶点。

苏文说：“我的第一个研究是发现17β-HSD13是一个潜在的脂肪肝致病因子，它可以参与脂肪肝的发生，可以做为一个脂肪肝的药物靶点，而且这个靶点只在肝脏表达。目前有很多药物靶点是多组织器官的，比如只想治疗减肥或脂肪肝，可能存在胃肠道或者心血管系统的副作用，限制了药物的临床应用 。2018年新英格兰杂志这篇人群研究文章出来后，这个靶点马上就被公司进行开发了，现在也进入了临床1/2期实验，展现出良好的效果和非常好的安全性。 ”

最近，苏文团队在Nature communications发表的那一篇论文也是之前脂滴研究的一个延续。此项最新研究结果揭示了PKA/17β-HSD13/ATGL信号轴在干预脂肪肝发生和发展中的作用机制，为靶向17β-HSD13治疗NAFLD及相关代谢疾病进一步提供了重要的理论基础。

3

做实验失败是常态，在困境中不断前行

“做科研是不分白天黑夜的，基本上除了吃饭，就是泡在实验室。和理论类科研不同，基础医学的每一个假说都需要细胞或者动物实验数据的支撑，所以需要大量的bench work。实验过程中可能会遇到各种技术问题，排除假阳性、假阴性结果，才能够推导出可靠的结果。虽然前面有无数个阴性结果，但它是有积累的。当然科研思路更重要, 第一步是要选对方向，然后才是持续不懈。”苏文说道。

基础科研工作者是一群在黑暗中前行的人，在确切的实验数据出来前，一切都是未知的。苏文她们经常遇到的情况是实验数据推翻了之前的假说，只能围绕现有数据重新提出新的科学假说。在苏文的实验室里，记者看到副研究员、博士后和其他学生在做实验，到了饭点他们陆续去吃饭，过了一会儿，又回来披上白大褂接着做实验。

聊起现在做科研的状态，苏文说自己还是压力很大。2018年，新英格兰杂志那篇文章发了之后，另一个美国的NIH实验室在两年内连发了两篇论文。苏文这次的新文章发表之后，又会有新的科学家在此基础上继续研究。

对苏文来说，起初她有了一个重要的原创发现，但在后来的好几年里，自己并没有及时在研究上有所延续，虽然也有新的科研成果，但她觉得并不足够。她身处在一场无硝烟的战争中，面对的是来自世界各地的竞争者，随时会因为哪个地方慢了一步，就被抢发论文。

“科研压力其实不是来源于学校，而是来源于同行竞争，它是无国界的。别人可能所有的时间都在做科研，而我做为一名高校‘青椒’，可能百分之四十的时间要做教学，百分之十的时间去做公共服务，做科研的时间只有百分之五十，同时要去申请funding，如果没资金也没办法做实验。”

毕业的时候，苏文曾经差点就去了药企工作。她说，做科研最难得的就是自由，只要有资金想做什么都可以，但是在药企的话，虽然工资高，但肯定是跟着公司的策略走，没有什么自由度，她觉得自己的性格更适合天马行空的基础科研。

在外行人看来，科研工作者常常是一群不食人间烟火的人。但现实是，他们中不少人有自己的困境和压力，这种压力来自科研成果的漫长等待，来自同行的竞争，来自生活与理想的徘徊。

压力的另一面是基础科学的独特魅力，苏文说原创基础科研是整个药物研发、临床治疗的最上游，做的过程中没有抱有那么多的功利心，而是源于对人类自身疾病某个未知领域的热爱和好奇，很难具体描述这种魅力。记者观察她的表情，想起了观看电影《星际穿越》的心情。

“科研是无国界的，某个国家可能有个实验室，这里边有人做跟你一样的事情，他可能是你的竞争对手，可能是你的同行，这有点妙不可言。大家都是不同的文化背景，但在讨论学术的时候，是在讨论同一个问题，可以找到共鸣，并且我们的结果会带来蝴蝶效应，影响整个医药研发的方向，最终为攻克人类疾病再往前迈进一步。”

苏文说自己的导师是一个对有科研兴趣的学生能够无条件支持的人。记者问她是否也正在做相同的事情，她回答说：“我现在刚拥有第一个研究生，还没有那么大的能量，如果我有这个能力的话，肯定会尽力去支持真正热爱科研的年轻人。”在科研方面，苏文的方向比较明确——把脂滴和代谢疾病做清楚。

——END——

奋斗者足迹

监制：谢江涛

策划：杨红辉

统筹：潘莹瑜

记者：詹越慧、吴臻

设计：梁雪儿

编辑：王泽权、林紫雯

图片来源：受访者提供

——END——

本期推送有↓↓↓

奋斗者足迹 | 基础科研就是在无数次失败中前行 广州海珠高风险区疫情仍处高位进展期，6区疫情进入收口巩固阶段 下月试行，将中小学生普通话水平划分为6级 提醒！11月19日起，莲花山公园需线上预约方可入园 11月18日广东新增本土确诊病例355例，新增本土无症状感染者8535例 11月18日深圳新增9例确诊病例和14例无症状感染者 片区缺少图书馆？文体局回应了，查找方法学起来 行人不走斑马线、无红绿灯、车辆违停严重…安全问题正逐步解决 两名女子欲强行进出防疫管控卡口，广州海珠警方通报 文旅部：这些场所不得随意关停！

责任编辑：